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药品上市后变更管理办法公开征求意见

731日,国家药品监督管理局就《药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)》(以下简称《征求意见稿》。这是我国首个专门针对药品上市后变更管理设置的规范性文件,对我国药品上市后监管工作和规范药品上市许可持有人药品上市后变更行为提出更加系统、规范的要求。

《征求意见稿》明确鼓励持有人利用新的药品生产管理方法和生产技术不断提升药品质量的政策导向,细化新修订《药品管理法》确定的对药品上市后变更基于风险实行分类管理的理念,强调药品上市许可持有人对药品上市后的技术变更必须进行充分研究和验证的义务,增强我国药品上市后变更管理与国际先进做法的协调性,充分体现加强事中事后监管和深化“放管服”改革要求。

鼓励持有人开展变更研究

持有人在药品上市后不断引进新技术新方法提升药品安全性、有效性和质量可控性是科学发展的必然要求,由此带来的药品上市后变更贯穿药品生产的各环节和各阶段。针对药品上市后变更实施科学管理有助于药品全生命周期质量控制体系的建立和不断完善。

对此,新修订《药品管理法》强调变更判定应基于实质影响和风险程度实施科学管理,进一步明确变更不得对药品安全性、有效性和质量可控性造成不良影响,强化持有人作为药品上市后变更第一责任人的主体地位。

新修订《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》也分别就变更药品批准证明文件及附件所载明的事项或者内容、变更药品生产许可证许可事项和登记事项提出明确要求。

《征求意见稿》深入贯彻落实新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》相关要求,提出持有人应主动开展药品上市后研究,实现药品上市后全生命周期管理;鼓励持有人运用新技术、新方法、新装备、新科技成果,不断改进和优化生产工艺,持续提高药品质量,提升药品安全性、有效性和质量可控性。

遵循变更控制和分类管理原则

《征求意见稿》明确,变更应遵循变更控制原则和分类管理原则。持有人履行变更管理主体责任,变更类别的判定主要基于持有人对变更风险级别的判断;监管部门要做好服务,加强事中事后监管。

在变更控制原则中,持有人是药品上市后变更管理的责任主体,应按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系;要建立内部变更分类原则、工作程序和管理标准,结合产品特点,经充分研究和验证后确定变更管理类别。

《征求意见稿》特别提出,药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响或带来潜在风险。

在分类管理原则中,变更管理类别分为重大变更、中等变更和微小变更,分别按照有关规定经批准、备案后实施或报告,持有人对报送资料的真实性、准确性和完整性负责。

变更管理类别可动态调整

变更是基于科学研究和科学认知开展的,随着生产管理水平和生产技术的不断提升,不同时期同一变更情形类别的判定会不同;同一变更情形对于不同的持有人而言,由于其生产管理体系不同,风险级别可能不同。

对此,《征求意见稿》明确,持有人可以根据管理和生产技术变化对变更管理类别判定后进行调整,并按照新判定的变更管理类别经批准、备案后实施或者报告。

其中,变更管理类别在法律、法规中有明确规定或技术指导原则中已有明确要求的,持有人一般应根据有关规定确定变更类别。变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的,持有人应根据内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准,结合产品特点及研究和验证结果,参考有关技术指导原则确定变更类别。

持有人无法确定变更管理类别或拟对指导原则中列明的变更管理情形调整管理类别的,可在充分研究和验证基础上与药品监管部门进行沟通并达成一致后按规定实施。

细化持有人变更程序

《征求意见稿》细化持有人变更程序,让市场要素真正流动起来。

《征求意见稿》明确,持有人名称变更的,实施备案管理。范围包括持有人名称、生产地址名称、门牌号码以及受托生产单位名称等变更,持有人应在完成药品生产许可证相应事项变更后,向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件有关管理信息变更进行备案;境外生产药品有关信息的变更向国家药品监督管理局药品审评中心提出备案。

针对持有人主体变更的,《征求意见稿》规定,受让方应先取得相应生产范围的药品生产许可证,向药审中心提出不需技术审评的注册补充申请。工作时限为20个工作日。

《征求意见稿》同时提出,变更后的持有人应具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系,通过检查后方可上市销售药品。持有人变更后,药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应与原药品一致。发生变更的,持有人应进行充分研究和验证,并按规定经批准、备案后实施或报告,确保能够持续稳定生产出与原药品质量一致的产品。

厘清场地变更和注册事项变更

《征求意见稿》明确了场地变更的有关情形,进一步厘清场地变更和注册事项变更的关系,在允许同一持有人在多个场地生产的同时,强调持有人完成场地变更后,必须就场地变更对药品质量可能带来的影响进行充分研究和验证;发生变更的,必须按照规定经批准、备案后实施或报告。

《征求意见稿》明确,药品生产场地变更是指持有人药品生产许可证、药品批准证明文件载明的生产场地(含自有生产场地、受托方生产场地)地址、位置和生产单位的变更,包括原址或者异地迁建、新建、改建和扩建车间或生产线。

拟进行生产场地变更的,由持有人向所在地省级药品监管部门提出申请。药品生产场地变更后,药品的处方、生产工艺技术、质量标准等应与原药品一致,并确保能够持续稳定生产出与原药品质量一致的产品。如果发生变更,应该开展研究并按照本办法规定经批准、备案后实施或者报告。

工艺变更按照风险实施分级管理

《征求意见稿》提出,拟进行关键生产设备、重要原辅料及包材来源和种类、关键生产环节技术参数等涉及生产工艺的变更情形,持有人应充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险大小,按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究和验证,确定变更管理类别,经批准、备案后实施或者报告。

附件:药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿).doc

(来源:中国医药报)

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